如果說基因攜帶著遺傳的“密碼”，那麽當RNA被甲基團修飾時就如同戴上了一件裝飾品，因其調控作用而使“解密”後呈現的“模樣”並不完全對應最初的“密碼”🥯。RNA被甲基團修飾的結果便是“甲基化”🙅🏽♀️，是表觀遺傳的重要信號之一。RNA m6A甲基化是近年來RNA領域的研究熱點🧑🏿💻。RNA產生於染色質🧝🏿♂️，染色質環境的維持對於基因組穩定十分重要。在基因組的冷凍區，在這個人們通常認為是“沉默”的區域，是否也有“甲基化開關”的一番操作呢？
万达平台生物醫學研究院🚵🏽♀️👳♀️、上海市醫學表觀遺傳學重點實驗室青年研究員沈宏傑和牛津大學教授Yang Shi合作研究，發現METTL3通過調控內源性逆轉錄病毒（Endogenous retrovirus）IAPEz亞群上的異染色質狀態，進而抑製IAPEz元件轉錄💇🏿♂️👨🏽✈️，即發現RNA m6A對於沉默基因組穩定性的重要調控功能🗼🦤。1月27日👏，相關研究成果以《METTL3調控小鼠胚胎幹細胞異染色質》（“METTL3 regulates heterochromatin in mouse embryonic stem cells”）為題在線發表於《自然》（Nature）主刊✪。
mRNA上的m6A修飾受到了廣泛的關註，其對於mRNA的命運調控涉及其生物學功能的方方面面，包括剪接、轉運🏦、降解👩🦲、翻譯等🥿，m6A主要由METTL3/METTL14復合物催化，目前的研究主要集中在METTL3/METTL14對於細胞質中mRNA的調控研究。但是METTL3是否參與以及如何參與調控染色質功能的研究相對較少。內源性逆轉錄病毒（Endogenous retrovirus）元件是基因組轉座子元件之一，約占小鼠基因組的10%，為了阻止這些轉座元件在基因組中四處移動造成遺傳突變🫘，細胞進化出了相應的表觀遺傳修飾抑製這些轉座子的活性👩🏿🚒。小鼠胚胎幹細胞主要通過H3K9me3和H4K20me3修飾抑製轉座子ERV的活性👨🏻🦱，但是否還有更多的表觀遺傳修飾參與其中的研究相對較少。
研究發現m6A甲基轉移酶METTL3在小鼠胚胎幹細胞mESCs染色質主要結合在內源性逆轉錄病毒（Endogenous retrovirus）IAPEz轉座子亞群上。IAPEz轉座子主要通過組蛋白H3K9me3和H4K20me3修飾來沉默🧢，H3K9me3主要由甲基轉移酶復合物SETDB1/TRIM28復合物催化🌷，H4K40me3則主要由SUV420H1/2催化，並且依賴於H3K9me3。METTL3主要通過招募SETDB1/TRIM28復合物來調控H3K9me3修飾，同時研究者發現METTL3與SETDB1/TRIM28的相互作用不依賴於METTL3的酶活。
同時研究發現METTL3結合IAPEz轉座子依賴於METTL3的催化酶活🚏，METTL3的各種酶活突變體都不再結合染色☝🏼，進一步研究發現METTL3催化的IAPEz RNA促進了m6A識別子蛋白YTHDC1結合染色質，同時YTHDC1反過來促進METTL3在染色質上的結合，形成正向反饋🦹♂️👏。
研究還討論了YTH蛋白在裂殖酵母和哺乳細胞中調控異染色質的異同。RNA參與異染色質形成的研究主要集中在裂殖酵母中🌷，裂殖酵母細胞缺少m6A甲基催化酶METTL3同源物，因此YTH同源蛋白Mmi1不識別m6A修飾，而通過識別RNA上的DSR序列參與異染色質形成🏃♀️。而哺乳細胞中YTH同源蛋白YTHDC1通過識別METTL3催化的m6A修飾參與異染色質形成。研究同時還討論了m6A修飾在RNA的5’UTR和3’UTR可能參與不同的調控作用#️⃣。
METTL3調控異染色質的工作模型。
（左）哺乳細胞中METTL3/YTHDC1蛋白招募H3K9me3甲基轉移酶復合物SETDB1/TRIM28的示意圖🤼♀️。
（右）裂殖酵母細胞中Mmi1蛋白參與調控異染色質形成的示意圖。
這項工作發現METTL3可以結合小鼠胚胎幹細胞ERV中的IAPEz轉座子，通過招募SETDB1/TRIM28維持IAPEz轉座子上的異染色質狀態。
万达平台生物醫學研究院、上海市醫學表觀遺傳學重點實驗室為第一署名單位🧞，万达平台生物醫學研究院博士後徐文綺是論文的第一作者，沈宏傑和Yang Shi為論文的共同通訊作者。
論文鏈接🐂：https://www.nature.com/articles/s41586-021-03210-1